Budućnost medicine su personalizovane metode selektivnog uticaja na pojedinačne ćelijske sisteme koji su odgovorni za razvoj i tok određene bolesti. Glavna klasa terapijskih meta u ovom slučaju su proteini ćelijske membrane kao strukture odgovorne za obezbjeđivanje direktnog prijenosa signala u ćeliju. Već danas gotovo polovina lijekova djeluje na ćelijske membrane, a u budućnosti će ih biti samo još. Ovaj članak je posvećen upoznavanju biološke uloge membranskih proteina.
Struktura i funkcija ćelijske membrane
Sa školskog kursa mnogi se sjećaju strukture strukturne jedinice tijela - ćelije. Posebno mjesto u strukturi žive ćelije zauzima plazmalema (membrana), koja odvaja unutarćelijski prostor od okoline. Stoga je njegova glavna funkcija stvaranje barijere između ćelijskog sadržaja i ekstracelularnog prostora. Ali to nije jedina funkcija plazmaleme. Među ostalim funkcijama membrane koje se odnose napre svega sa membranskim proteinima, luče:
- Zaštitni (vezuju antigene i sprečavaju njihov prodor u ćeliju).
- Transport (obezbeđivanje razmene supstanci između ćelije i okoline).
- Signal (ugrađeni receptorski proteinski kompleksi obezbeđuju razdražljivost ćelija i njihov odgovor na različite spoljne uticaje).
- Energija - transformacija različitih oblika energije: mehaničke (flagele i cilije), električne (nervni impuls) i hemijske (sinteza molekula adenozin trifosforne kiseline).
- Kontakt (obezbeđivanje komunikacije između ćelija pomoću dezmozoma i plazmodezma, kao i nabora i izraslina plazmoleme).
Struktura membrana
Ćelijska membrana je dvostruki sloj lipida. Dvosloj nastaje zbog prisustva u molekulu lipida dva dijela s različitim svojstvima - hidrofilnog i hidrofobnog dijela. Vanjski sloj membrane formiraju polarne "glave" sa hidrofilnim svojstvima, a hidrofobni "repovi" lipida su okrenuti unutar dvosloja. Pored lipida, struktura membrane uključuje proteine. Godine 1972. američki mikrobiolozi S. D. Singer (S. Jonathan Singer) i G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) je predložio fluidno-mozaični model strukture membrane, prema kojem proteini membrane "plutaju" u lipidnom dvosloju. Ovaj model je dopunio njemački biolog Kai Simons (1997) u smislu formiranja određenih, gušćih regija sa povezanim proteinima (lipidnim splavovima) koji slobodno plutaju u dvosloju membrane.
Prostorna struktura membranskih proteina
U različitim ćelijama odnos lipida i proteina je različit (od 25 do 75% proteina u odnosu na suvu masu) i neravnomerno su locirani. Po lokaciji, proteini mogu biti:
- Integralni (transmembranski) - ugrađen u membranu. Istovremeno, prodiru kroz membranu, ponekad više puta. Njihovi ekstracelularni regioni često nose lance oligosaharida, formirajući glikoproteinske klastere.
- Periferno - nalazi se uglavnom na unutrašnjoj strani membrane. Komunikacija sa membranskim lipidima je omogućena reverzibilnim vodoničnim vezama.
- Usidren - uglavnom se nalazi na vanjskoj strani ćelije i "sidro" koje ih drži na površini je lipidni molekul uronjen u dvosloj.
Funkcionalnost i odgovornosti
Biološka uloga membranskih proteina je raznolika i zavisi od njihove strukture i lokacije. Oni uključuju receptorske proteine, proteine kanala (jonske i porinske), transportere, motore i strukturne proteinske klastere. Svi tipovi membranskih proteinskih receptora, kao odgovor na bilo kakav udar, mijenjaju svoju prostornu strukturu i formiraju odgovor ćelije. Na primjer, inzulinski receptor regulira ulazak glukoze u ćeliju, a rodopsin u osjetljivim stanicama organa vida pokreće kaskadu reakcija koje dovode do pojave nervnog impulsa. Uloga membranskih proteinskih kanala je da transportuju ione i održavaju razliku u njihovim koncentracijama (gradijent) između unutrašnjeg i spoljašnjeg okruženja. Na primjer,natrijum-kalijum pumpe obezbeđuju razmenu odgovarajućih jona i aktivni transport supstanci. Porini - preko proteina - učestvuju u prijenosu molekula vode, transporteri - u prijenosu određenih supstanci protiv gradijenta koncentracije. Kod bakterija i protozoa, kretanje flagele osiguravaju molekularni proteinski motori. Strukturni membranski proteini podržavaju samu membranu i osiguravaju interakciju ostalih proteina plazma membrane.
Proteini membrane, proteinska membrana
Membrana je dinamično i veoma aktivno okruženje, a ne inertna matrica za proteine koji se nalaze i rade u njoj. Značajno utiče na rad membranskih proteina, a lipidni splavi, krećući se, formiraju nove asocijativne veze proteinskih molekula. Mnogi proteini jednostavno ne rade bez partnera, a njihovu međumolekularnu interakciju osigurava priroda lipidnog sloja membrane, čija strukturna organizacija, zauzvrat, ovisi o strukturnim proteinima. Poremećaji u ovom delikatnom mehanizmu interakcije i međuzavisnosti dovode do disfunkcije membranskih proteina i niza bolesti, poput dijabetesa i malignih tumora.
Strukturna organizacija
Savremene ideje o strukturi i strukturi membranskih proteina zasnivaju se na činjenici da se u perifernom dijelu membrane većina njih rijetko sastoji od jedne, češće od nekoliko povezanih oligomerizirajućih alfa-heliksa. Štaviše, upravo je ova struktura ključ za izvođenje funkcije. Međutim, to je klasifikacija proteina prema vrstistrukture mogu donijeti još mnogo iznenađenja. Od više od stotinu opisanih proteina, najviše proučavan membranski protein u smislu vrste oligomerizacije je glikoforin A (protein eritrocita). Za transmembranske proteine situacija izgleda komplikovanija - opisan je samo jedan protein (fotosintetski reakcioni centar bakterija - bakteriorhodopsin). S obzirom na visoku molekularnu težinu membranskih proteina (10-240 hiljada d altona), molekularni biolozi imaju široko polje za istraživanje.
Sistemi ćelijske signalizacije
Među svim proteinima plazma membrane, posebno mjesto pripada receptorskim proteinima. Oni su ti koji regulišu koji signali ulaze u ćeliju, a koji ne. Kod svih višećelijskih i nekih bakterija informacija se prenosi putem posebnih molekula (signal). Među ovim signalnim agensima su hormoni (proteini koje posebno luče ćelije), neproteinske formacije i pojedinačni joni. Potonje se može osloboditi kada su susjedne ćelije oštećene i pokrenu niz reakcija u obliku sindroma boli, glavnog odbrambenog mehanizma tijela.
Mete za farmakologiju
Membranski proteini su glavne mete farmakologije, jer su one tačke kroz koje prolazi većina signala. "Ciljanje" lijeka, osiguravanje njegove visoke selektivnosti - to je glavni zadatak u stvaranju farmakološkog sredstva. Selektivni efekat samo na određeni tip ili čak podtip receptora je efekat samo na jednu vrstu telesnih ćelija. Tako selektivnoizloženost može, na primjer, razlikovati tumorske ćelije od normalnih.
Droge budućnosti
Svojstva i karakteristike membranskih proteina se već koriste u stvaranju lijekova nove generacije. Ove tehnologije se zasnivaju na stvaranju modularnih farmakoloških struktura od nekoliko molekula ili nanočestica međusobno „povezanih”. Dio „ciljanja“prepoznaje određene receptorske proteine na ćelijskoj membrani (na primjer, one povezane s razvojem onkoloških bolesti). Ovom dijelu se dodaje sredstvo za uništavanje membrane ili blokator u procesima proizvodnje proteina u ćeliji. Razvijanje apoptoze (programa vlastite smrti) ili drugog mehanizma kaskade intracelularnih transformacija dovodi do željenog rezultata izlaganja farmakološkom agensu. Kao rezultat, imamo lijek sa minimalnim nuspojavama. Prvi takvi lijekovi za borbu protiv raka su već u kliničkim ispitivanjima i uskoro će postati visoko učinkovite terapije.
Strukturna genomika
Savremena nauka o proteinskim molekulima sve se više seli na informacione tehnologije. Opsežan put istraživanja – proučavanje i opis svega što se može pohraniti u kompjuterske baze podataka, a zatim traženje načina za primjenu tog znanja – cilj je modernih molekularnih biologa. Prije samo petnaest godina započeo je globalni projekat ljudskog genoma i već imamo sekvenciranu mapu ljudskih gena. Drugi projekat, koji ima za cilj da definišeprostorna struktura svih "ključnih proteina" - strukturna genomika - još je daleko od potpune. Prostorna struktura je do sada utvrđena samo za 60.000 od više od pet miliona ljudskih proteina. I dok su naučnici uzgajali samo svetleće prasad i paradajz otporan na hladnoću sa genom lososa, tehnologije strukturne genomike ostaju faza naučnog saznanja, čija praktična primena neće dugo trajati.
