Derivati fenotiazina su jedna od najvažnijih grupa lijekova u savremenoj farmakologiji, koji se koriste u liječenju mentalnih poremećaja i drugih patologija. Do otkrića neuroleptičkog i antipsihotičkog dejstva došlo je slučajno, tokom razvoja antialergijskih lekova. Pored osnovnih svojstava, karakteriše ih širok spektar delovanja na ljudski organizam, koji u velikoj meri zavisi od hemijske strukture jedinjenja.
Opšti opis
Derivati fenotiazina su glavni predstavnici modernih antipsihotika. Fenotiazin, iz kojeg se sintetiziraju tvari ove farmakološke grupe, ranije se koristio u medicini kao anthelmintik i antiseptik, ali je danas izgubio na značaju. Sada se koristi u poljoprivredi kao insekticidno i anthelmintično sredstvo. Ova supstanca nema ni psihotična ni neurotropna svojstva.
Godine 1945., francuski istraživači su otkrili da kada se N-dialkilaminoalkil radikali uvedu u njegovu formulumožete dobiti jedinjenja sa antipsihotičnom aktivnošću.
Općenito, hemijska struktura neuroleptičkih derivata može se predstaviti na sljedeći način:
Farmakološko djelovanje
Među derivatima fenotiazina dobijeni su lekovi koji imaju sledeće dejstvo:
- antihistaminik;
- antispazmodik;
- antipsihotik;
- sedativ;
- antidepresiv;
- hipotermično (smanjenje tjelesne temperature);
- antiaritmički;
- vazodilatacija;
- antiemetic;
- povećavanje aktivnosti drugih lijekova: lijekova protiv bolova, antikonvulziva i tableta za spavanje.
Zbog blage prirode sedativnog dejstva, takvi lekovi se nazivaju trankvilizatori (od latinskog tran-quillns - tih, smiren). Sa razvojem sredstava ove grupe, doktori imaju priliku da intervenišu u mentalnim procesima osobe. Glavni mehanizam njihovog djelovanja je blokiranje djelovanja adrenalina na retikularnu formaciju mozga. Sistem kore hipofize i nadbubrežne žlijezde uključen je u ovaj proces.
Prvi široko korišćeni lek bio je Aminazin. 10 godina nakon prijema, koristilo ga je već oko 50 miliona ljudi. Ukupno je sintetizirano oko 5000 derivata fenotiazina. Od toga, četrdesetak se aktivno koristi u terapijskoj praksi.
Oblast primene neuroleptika - derivati fenotiazina
Antipsihotici se koriste za sljedeća oboljenja:
- Mentalni poremećaji: šizofrenija; neurastenija; delirijum, halucinacije; neuroze; nesanica; anksioznost i strah; emocionalna napetost; povećana ekscitabilnost; delirium tremens i drugi.
- Vestibularni poremećaji.
- Operacija: kao kombinovana opća anestezija.
Neki lijekovi imaju izraženija antipsihotična svojstva, dok su drugi aktivni antipsihotici. Derivati fenotiazina alifatske i piperazinske serije kombinuju antipsihotičku aktivnost (eliminacija delirija, automatizama) i sedativni efekat.
Fizička i hemijska svojstva
Glavna svojstva ovih jedinjenja su:
- Izgled - Bijeli kristalni prah (nešto kremast), bez mirisa.
- Higroskopnost (apsorbuje vlagu iz vazduha).
- Dobra rastvorljivost u vodi, alkoholima, hloroformu. Jedinjenja su nerastvorljiva u etru i benzenu.
- Brza oksidacija. U tom slučaju može se odvojiti radikal, nastaju sulfoksidi, dušična kiselina i druge tvari. Proces se ubrzava djelovanjem svjetlosti. U hemiji se za oksidaciju ovih jedinjenja koriste sumporna kiselina, kalijum bromat ili jodat, bromna voda, vodikov peroksid, hloramin i drugi reagensi.
- Produkti oksidacije derivata se dobro rastvarajuorganski rastvarači. Oslikane su jarkim bojama (crveno-ružičasta, žuto-ružičasta, lila). Ovo svojstvo se koristi za otkrivanje i kvantificiranje fenotiazinskih lijekova kao i njihovih metabolita u različitim tjelesnim tekućinama.
- Manifestacija osnovnih svojstava. Kada reaguju sa kiselinama, formiraju soli koje imaju ista svojstva rastvorljivosti.
- Na svetlosti, ove supstance i njihovi rastvori mogu dobiti ružičastu boju.
Derivati fenotiazina se ne pojavljuju u prirodi. Dobivaju se sintetički ekstrakcijom organskim rastvaračima iz alkalnih vodenih rastvora. Lijekovi se čuvaju na suvom, tamnom mjestu, dobro zatvoreni (radi zaštite od oksidacije).
Farmakokinetika
Neuroleptici, derivati fenotiazina, apsorbiraju se u krv uglavnom u crijevima. Budući da su hidrofobne prirode, to olakšava njihovu interakciju s proteinima. Uglavnom su lokalizirani u mozgu, jetri i bubrezima.
Izlučivanje derivata fenotiazina javlja se u urinu i dijelom u fecesu. U urinu se otkrivaju uglavnom u obliku metabolita, kojih prilikom uzimanja lijeka može biti nekoliko desetina vrsta. Biološka transformacija ovih supstanci u ljudskom tijelu odvija se prema sljedećim glavnim reakcijama:
- oksidacija, stvaranje sulfoksida, sulfona;
- demetilacija;
- aromatična hidroksilacija.
Toksikologija
Kao i kod drugih psihotropnih lijekova, nuspojave i toksični efekti se također manifestuju u derivatima fenotiazina. U toksikološkoj hemiji opisan je veliki broj trovanja, koja se često javljaju u kombinaciji s drugim lijekovima (antibiotici, inzulin, barbiturati i drugi). Uzimanje ovih lijekova u velikim dozama može biti fatalno.
Ove supstance se mogu akumulirati u ljudskom tijelu. Terapijske doze se polako izlučuju (na primjer, "Aminazin" u dozi od 50 mg / dan izlučuje se u roku od 3 tjedna). Priroda trovanja lijekovima s derivatima fenotiazina ovisi o dobi, spolu, dozi i nema specifične simptome. Nakon smrti, ova jedinjenja i njihovi metaboliti mogu opstati u ljudskom tijelu 3 mjeseca. Dijagnoza otrovanih pacijenata vrši se analizom urina i krvi.
Kvantitativno određivanje derivata vrši se na nekoliko metoda:
- kiselo-bazna titracija;
- cerimetrija (redox titracija sa cerijumom);
- spektrofotometrijska metoda (koristi se za analizu tvornički proizvedenih lijekova);
- Kjeldahlov metod;
- jodometrija;
- fotokolorimetrijska metoda;
- gravimetrija;
- indirektna kompleksometrijska titracija.
Klasifikacija
Po prirodi izraženog farmakološkog djelovanja razlikuju se 2 glavne grupe ovih lijekova:
- 10-alkil derivati (neuroleptici, sedativi i antialergijskiefekat);
- 10-acil derivati (koriste se u liječenju kardiovaskularnih bolesti).
Alkil derivati fenotiazina uključuju "Promazin", "Prometazin", "Chlorpromazin", "Levomepromazin", "Trifluoperazin". Imaju lipofilnu grupu sa tercijarnim azotom na poziciji 10 (pogledajte strukturni dijagram iznad). Acil-derivati uključuju "Moracizin", "Etacizin", koji sadrže karboksilnu grupu u strukturi aktivnih molekula.
Postoji i druga klasifikacija - prema prirodi radikala na atomima azota. Uporedne karakteristike djelovanja derivata fenotiazina i njihova distribucija po ovom osnovu date su u tabeli ispod.
| Grupa derivata | Glavni farmakološki efekat | Tipični predstavnik | Učestalost nuspojava |
| Aliphatic | Blaga antipsihotik i sedativ | Chlorpromazin | Umjereno |
| Piperazini | Jaki antipsihotik, antiemetik, umjereni antidepresiv, aktivacija | Trifluoperazin | Visoka |
| Piperidin | Blaga antipsihotik, sedativ, protiv anksioznosti, korektivno ponašanje | Thioridazine | Nisko |
Među lijekovima nove generacije su sljedeći:
- antidepresivi ("Ftorocyzine");
- znači da proširuje koronarne žile ("nonahlazin");
- antiaritmici ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetik ("Thietilperazin").
alifatski derivati
Alifatični derivati fenotiazina uključuju lijekove kao što su:
- Hlorpromazin hidrohlorid (trgovački nazivi su Largactyl, Aminazine, Plegomazin).
- Levomepromazin ("Metotrimeprazin", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipothiazine").
- Propazin ("Promazin").
Jedan od najčešće korišćenih lekova u ovoj grupi je hlorpromazin. Ima sljedeći efekat:
- antipsihotik (smanjuje zablude, halucinacije kod pacijenata sa shizofrenijom, smanjuje agresivnost);
- sedativ (eliminacija afekta, smanjenje fizičke aktivnosti, otklanjanje akutne psihoze);
- pilule za spavanje (u visokim dozama);
- anksiolitik (smanjenje straha, anksioznosti, napetosti);
- antiemetik (ponekad se koristi za kontrolu jakog povraćanja);
- antialergijski (blokiranje histaminskih receptora);
- mišićni relaksant (opuštanjemišići);
- hipotermično (smanjenje tjelesne temperature zbog supresije termoregulatornog centra u hipotalamusu);
- pojačana anestezija, tablete za spavanje i drugi lijekovi koji depresiraju centralni nervni sistem.
Derivati piperazina
Derivati piperazina fenotiazina uključuju:
- Meterazine.
- Prohlorperazin.
- Flufenazin hidrohlorid ("Flufenazin", "Flufenazin", "Moditen").
- Etalerazine.
- Tioproperazin.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazin hidrohlorid ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Metofenazat ("Frenolon").
Ovi lijekovi su aktivniji kao antipsihotici, ali izazivaju i izraženije nuspojave (ekstrapiramidni poremećaji). Frenolon ima najmanji broj takvih komplikacija.
Trifluoperazin je tipičan antipsihotik iz grupe derivata fenotiazina. Ima aktivnije djelovanje u liječenju psihoza od hlorpromazina. Smanjuje se sedativno i adrenoblokirajuće djelovanje. Perfenazin i trifluoperazin se često koriste kao efikasni antiemetici kod bolesti uzrokovanih izlaganjem zračenju. Moditen-depot karakteriše duže dejstvo od ostalih lekova ove grupe (terapijski efekat traje 1-2 nedelje).
Derivati cevi
Piperidin grupaDerivati fenotiazina uključuju sljedeće lijekove:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazine.
Ovi lijekovi su manje aktivni i imaju manje nuspojava. Imaju dobar sedativni efekat bez pospanosti. Zbog veće sigurnosti, često se propisuju pacijentima u starijoj dobi. Međutim, kada se uzimaju u visokim dozama, mogu uzrokovati kardiotoksične učinke i uništavanje mrežnice. Pipotiazin ima dugotrajan efekat mesec dana, pa se koristi u lečenju teških mentalnih poremećaja u ambulantnim uslovima.
Kontraindikacije i predoziranje
Kontraindikacije u vezi sa upotrebom tipičnih antipsihotika svake od tri gore navedene grupe prikazane su u tabeli:
| Naziv lijeka | Ograničenja | Overdose |
| "Chlorpromazin" |
1. Period trudnoće i dojenja. 2. Individualna netolerancija na komponente. 3. Koma, depresija CNS-a. 4. Teška insuficijencija jetre ili bubrega. 5. Kolelitijaza i urolitijaza. 6. Akutni cerebrovaskularni infarkt i ozljeda mozga u akutnom periodu. 7. Smanjena proizvodnja hormona štitnjače. 8. Zatajenje srca u fazi dekompenzacije, teške srčane patologijevaskularni sistem. 9. Tromboembolija, bolesti krvi. 10. Ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta (u akutnom periodu). 11. Glaukom zatvorenog ugla. 12. Uzrast djece do 1 godine. |
Neuroleptički sindrom (visok mišićni tonus, mentalni poremećaji, groznica), hipotenzija, toksično oštećenje jetre, hipotermija |
| "Trifluoperazin" |
1. Pp. 1-4, 8, 9 prethodnog lijeka. 2. Djeca ispod 3 godine. |
Hipotenzija, aritmija, tahikardija, poremećaji vizuelne percepcije i refleksa, šok, konvulzije, dezorijentacija, respiratorna depresija, nemir, hipotermija, proširenje zjenica. |
| "Thioridazine" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 (vidi "Hlorpromazin"). 2. Porfirinska bolest. 3. Depresija. 4. S oprezom, imenovati pacijente s patologijama prema paragrafima. 4, 7, 10, 11 (vidi "Hlorpromazin"), kao i zloupotreba alkohola, rak dojke, hiperplazija prostate, epilepsija, poremećena respiratorna funkcija, Reyeov sindrom i u starosti. |
Pospanost, problemi s mokrenjem, koma, zbunjenost, suha usta, hipotenzija, konvulzije, respiratorna depresija. |
Neželjeni efekti
Većina neuroleptika na bazi fenotiazina su "tipični" u smislu nuspojava, odnosno izazivaju ekstrapiramidalne poremećaje (znakoviparkinsonizam):
- povećan mišićni tonus;
- tremor;
- motorička retardacija (usporavanje aktivnih pokreta);
- maska lica, rijetko treptanje;
- smrzavanje u jednom položaju i drugi simptomi koji se postepeno povećavaju.
Fenotiazinski antipsihotici izazivaju sljedeće najčešće nuspojave:
- dezorijentacija u prostoru;
- alergijske reakcije na koži i sluzokoži, pigmentacija, preosjetljivost na sunčevu svjetlost;
- menstrualna nepravilnost;
- galaktoreja (nenormalno lučenje mlijeka iz mliječnih žlijezda, nije povezano s dojenjem);
- spastične kontrakcije mišića lica i vrata;
- impotencija;
- povećanje grudi;
- hipertermija;
- smanjenje krvnog pritiska i njegove fluktuacije;
- motorički nemir, nemir;
- tahikardija;
- pospan;
- smanjena proizvodnja pljuvačnih i probavnih žlijezda, osjećaj suhih usta;
- poremećeni gastrointestinalni motilitet;
- hemolitička anemija;
- zadržavanje urina.
Mnogi od ovih lijekova izazivaju ovisnost kada se uzimaju dugotrajno.
Interakcija s drugim lijekovima
Ograničenja u istodobnoj primjeni derivata fenotiazina povezana su s pojavama koje dovode do predoziranja, inuspojave. Ne preporučuje se kombinovanje sa sledećim supstancama:
- alkohol (povećana sedativna svojstva);
- lijekovi koji snižavaju krvni pritisak kod hipertenzije, beta-blokatori (razvoj ortostatske hipotenzije);
- "bromokriptin" (povećanje koncentracije prolaktina u krvi, što dovodi do hormonalnih poremećaja);
- lijekovi koji depresiraju centralni nervni sistem (antikonvulzivi, narkotički lijekovi protiv bolova, barbiturati, pilule za spavanje) - pojava teških depresivnih stanja i drugih mentalnih poremećaja;
- lijekovi za liječenje hipertireoze (preaktivne štitne žlijezde) i proizvodi koji sadrže litijum, jer to povećava vjerovatnoću ekstrapiramidnih poremećaja i povećava njihovu težinu;
- antikoagulansi (razvoj agranulocitoze, klinički se manifestuje u vidu čestih infektivnih bolesti, ulcerativnih lezija sluzokože; komplikacije su toksični hepatitis, pneumonija, nekrotična enteropatija).
Za više informacija o indikacijama, kontraindikacijama i nuspojavama, pogledajte upute za ove lijekove.
